小鼠那么可爱！怎么可以用小鼠做实验？
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人类从未停止对生命的探索，而在这漫长的道路上，小鼠可以说是科学家们最爱用到的实验动物。繁殖能力强，饲养要求低，改造相对容易，都是广大科研人员爱它的理由。
天天跟小鼠打交道的你，对于这些可爱的小耗子们又了解多少呢？今天就和大院er一起来看看这些与我们朝夕相处，为科研做出杰出贡献的小动物到底有什么故事吧。
好好的小鼠怎么就成了实验动物？
早在公元前四世纪，亚里士多德就曾开展过动物实验，没错，就是那个享誉古今，爱老师更爱真理的先哲，为此，还曾著有《动物志》、《论动物部分》等相关研究，这时期开始，动物实验开始进入历史舞台。
亚里士多德的《论动物部分》
生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，这种被选定的生物物种就是模式生物，常用的模式生物有：线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠等。
（绘图：任丹丹）
回顾模式小鼠的祖先，不得不从100多年前讲起。1900年，一位退休的小学教师Abbie E.C. Lathrop，在她的家乡美国马萨诸塞州格兰比开了一家养殖场，本计划退休生涯成为养鸡专业户，但谁知正值一战前经济萧条阶段，养鸡亏本了，可她发现，当时特别流行饲养宠物鼠，于是她摇身一变改养宠物鼠了。
由于繁殖数量庞大，Abbie E.C. Lathrop对宠物鼠的繁殖和饲养条件有着完备的记录。正所谓酒香不怕巷子深，很快，哈佛大学Bussey研究所的研究人员开始购买她的小鼠，并成为了回头客。至此，Lathrop的小鼠们正式走向模式小鼠的历史舞台，以至于后来，Lathrop本人也开始参与科学研究，并发表了多篇论文。可见上帝为你关上一扇门，可能还为你留了一扇窗，养鸡不行，还可以去养老鼠。
报纸对小鼠农场的报导
当时Bussey研究所的所长正好便是遗传学大神William Ernest Castle。他在购买了Lathrop培养的小鼠后，对其展开了孟德尔定律和肿瘤方面的研究，并让他的学生Clarence Cook Little利用Lathrop的小鼠开展遗传学相关研究。
William Ernest Castle
为避免不同遗传背景对实验结果造成的差异，Little利用连续全同胞兄妹交配的方式产生了史上第一批近交系小鼠——Dilute Brown non-Agouti（DBA）。一战结束后，Little来到冷泉港，创建了Jackson实验室，专门开展小鼠遗传学和人类疾病的研究，如今该研究机构保存了6500种以上的小鼠品系。
Clarence Cook Little登上时代周刊
做研究 哪一种鼠适合你？
经过这么多年的演变，小鼠直到今天依然广泛用于科研实验中，有报道，模式小鼠在科研中的运用占据了模式动物的59%。
（绘图：任丹丹）
归根结底，除了饲养简单，繁殖能力快，小鼠与人类的基因组及生理构造相似率高达99%这一点也使得它们立于不败之地，并且对小鼠的改造和培养相较于其他动物更加容易。
目前，常用小鼠主要分为，近交系、封闭群和突变系。如何根据自己的实验需求选择适合自己的那一种鼠呢？
近交系
即20代全同胞兄妹单线连续繁殖，最早被Little使用，得到了今天的近交系。顾名思义，就是近亲繁殖，在这种逆天的繁殖体系中，保证了遗传基因的均一和稳定。最为人熟知的近交系小鼠算是BALB/c和C57BL/6。
l BALB/c，也就是我们通常说的小白鼠，白毛红眼，非常可爱，因为酪氨酸酶基因突变，使得黑色素无法合成，因此属于白化种。还记得当年课本中的讲到的单克隆抗体制备吗？其中用到的骨髓瘤细胞基本都来源于它们。不幸的是，看起来很蠢萌、很阿呆的它们，已被报道极可能患了孤独症，因此今后又将作为人类行为学研究中的一员了。
单克隆抗体的制备流程图（图片来源：百度）
l C57BL/6，也就是我们通常说的B6。有多少同学因为它们黑毛黑眼、脾气火爆，而拒之千里。它们的确比BALB/c更喜欢咬人，相信有很多同学都注意到，雌性B6会产生不规律的脱毛情况，这与疾病无关，仅仅是由于个别性格强势的个体喜欢薅别人毛发而已，甚至把人家胡子一起拽掉。
因为它们在遗传方面的稳定性，并且易于繁殖，B6可以被用于基因改造，产生基因突变或细胞缺失小鼠。但是，由于它们对疼痛的敏感，因此镇痛剂对它们来说作用要弱很多，因此实验时要注意镇痛剂的注射剂量。除此之外，它们可谓是个十足的酒鬼，想要研究酒精成瘾，选它们再合适不过了。
C57BL/6
l DBA小鼠，这个淡黄色好似田鼠一般的小家伙，给人感觉脾气很不好，养过的同学可能觉得它们生性暴躁，其实只是因为它们对声音更加敏锐，强噪音甚至会吓破它们的胆。虽然现在C57BL/6和BALB/c的崛起导致DBA的使用减少，但是它们可算是模式小鼠的始祖了。
DBA
封闭群
又叫远交群，雌雄个体可以随机交配。我们必要提到的就是昆明小鼠和ICR小鼠了。
l 昆明小鼠（KM）：是从印度Haffkine研究所引进的瑞士小鼠种，在昆明繁殖，并在1954年推广到全国。这类小鼠抗病能力很强，是国内使用最广的远交系，广泛用于研究肿瘤免疫、微生物免疫等模型。
昆明小鼠
l 还有一种繁殖力超强的小鼠，ICR，祖先也是瑞士小鼠，乍一看与BALB/c傻傻分不清楚，但其实它们体型更大，还特别能生，一胎能产13-15只小崽，且产子成活率高，因此广泛用于药理和毒理研究，或者有需要研究病原体导致的子代疾病都可以选择这类模型。
ICR（画外音：子子孙孙，无穷尽也）
突变系
最后要提的到这类品系，很特别，是在前鼠的基础上进行基因改造而产生的。1966年，在苏格兰发现了一种自发突变的BALB/c小鼠，天生无毛，发育不良，免疫力差，极易被感染，后命名为BALB/c-nu小鼠，也就是常说的裸鼠。
BALB/c-nu（画外音：我很丑，但是我很温柔）
裸鼠的繁殖能力较差，在交配过程中，需要保种BALB/c的近交系，并且还要有一个群体是携带裸基因的种群。因此在繁殖时，需要采用雄性nu/nu与雌性nu/+交配，以维持nu纯合基因，并用纯合nu群体与裸鼠相应近交系回交或互交，以维持其生产。
裸鼠无胸腺，因此缺乏成熟的T细胞，并且B淋巴细胞功能缺陷。在混合淋巴细胞反应中，不产生细胞毒性效应细胞，对刀豆素A和植物凝集素P无裂原应答，无接触敏感性，也不会产生抑制排异现象，因此是非常好的肿瘤研究模型。
除了以上的几种经典模型外，现在也发展出了其他的小鼠模型，用于各种研究，例如SCID小鼠，可用于构建人源化小鼠模型。当然，还有其他许多小众的品系，比如下图这位，BALB/c-Hrhr-KITOX-BM15-Mu ，它们可是专门用于研究脱发的模型，是不是让你觉得丑得可爱呢？
脱发模型BALB/c-Hrhr-KITOX-BM15-Mu
小鼠生理年龄小科普
（绘图：任丹丹）
相信做小鼠实验的科研汪们都曾经遇到这样的问题，小鼠的年龄怎么算？那么今天教大家一个科学的换算方法。
小鼠出生14天内的变化
不同于人类，小鼠短暂的一生只有24个月，对应到人类的全球平均寿命，大概是80岁。我们便可以如此换算：
（80×365）÷（2×365）=40 human days=1 mice day
也就是，人类的一年相当于小鼠的9.125天。如此推测，就可以简单的得到小鼠所对应的人类年龄啦。
结语
小鼠可谓是模式生物中的长青树，迄今为止利用小鼠开展的研究工作已经获得了20多项诺贝尔生理学或医学奖。随着转基因、基因敲除等技术的应用，更多基因工程小鼠将在生命科学研究中发挥更大的作用。
参考文献：
1. Sulagna Dutta , Pallav Sengupta, 2016, Life sciences
2. Brodkin ES, 2007, Behav Brain Res.
3. Kalter H., 1979, Teratology
图片来源（任丹丹绘图除外）：
1. https://openlibrary.orgworksOL/151628/WParts_of_animals
2. https://www.newspapers.com/newspage/76025335
3. https://www.nceas.ucsb.edu~alroylefa/Castle./html
4. https://www.findagrave.commemorial/6598959/clarence-cook-little
5. https://www.jax.org/strain/000664
6. https://www.jax.org/strain/000671
7. http://dongwusuo.gyctcm.edu.cn/info/10131042.htm/
8. http://www.invivos.com.sg/taconic-mice
9. http://www.arc.wa.gov.aupage_id=1340
10. http://mus.brc.riken.jpenmouse_of_monthapr_2005_mm
作者单位：中国科学院上海巴斯德研究所
（文章首发于科学大院，转载请联系cas@cnic.cn）
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